Antes de que Villanueva existiese como pueblo, la comarca tuvo su importancia dentro del proceso de conquista llevado a cabo por Roma. El cercano pueblo de Sasamón (Segisama) fue base para la conquista de los pueblos del norte. Las guerras contra los cántabros provocan asentamientos en la zona de las legiones romanas. El propio César Augusto, tal como testifica el historiador Plinio, se encarga del ataque final a los cántabros ("...ipse venit Segisama castra posuit!"). Como huella significativa de aquella cultura hace unos años se descubrió un Miliario romano (datado hacia el año 58 d. C.) de la calzada romana que llegaba hasta Astorga. Sin embargo, el origen de Villanueva de Argaño, probablemente está vinculado a la ruta jacobea, que con el paso de los peregrinos consolidó lo que hoy se conoce como Camino Francés.
El primer testimonio escrito de la existencia de Villanueva de Argaño hay que situarlo en las escrituras extendidas el 4 de noviembre de 1420 en el monasterio de Palacios. Según este documento, lo que hoy es el terreno de Villanueva fue donado por el Conde de Lara D. Garcí Fernández, a los monasterios de Palacios, San Pedro de Cardeña, San Miguel, Las Huelgas y otros. El pueblo de Villanueva de Argaño es valorado en cuatro mil florines de oro. Según el estudio citado, el origen del nombre "Argaño" proviene del Santuario de la Virgen situado en un paraje conocido como "Soto de Argaño", y en el que estaba asentado un pueblo medieval conocido como Garhano o Gargaño. Este pueblo desapareció en el s. XII uniéndose a las Ventas Nuevas, formando el pueblo de Villanueva de Argaño.
También se vincula el nombre de Argaño a un célebre personaje, de la época de Fernán González, llamado Gargañón, señor de esta comarca. Las diferentes partes que componen la actual iglesia son testimonio del incremento de población que experimentaron las nuevas villas. La parte más antigua, se data en torno al s. XII. En siglos posteriores se ampliará el edificio. Un personaje que ha pasado a la historia por sus discutidas cualidades como pintor fue Jan Narduck, nacido en el Reino de Nápoles hacia el año 1526, y más conocido como Fray Juan de la Miseria. Parece ser que este personaje llegó a nuestro país con la intención de peregrinar a Santiago. Posteriormente se establece en el Santuario de la Virgen de Argaño, donde vivió algún tiempo y construyó la casita adosada a la ermita. Más tarde conoció a Santa Teresa, a quien pintó. Pero el cuadro no debió de satisfacer plenamente a la Santa. La historia ha conservado el comentario que Teresa de Jesús hizo a Fray Juan de la Miseria cuando éste le presentó su retrato. Dicen que la Santa se quedó boquiabierta, y como era tan clara y expresiva le dijo: "Dios te perdone, fray Juan, ¡qué fea y legañosa me pintasteis!". Finalmente, Juan de la Miseria murió, como carmelita, en Pastrana. Otro personaje notable que pasó por Villanueva de Argaño fue Gaspar de Jovellanos. Según testimonia su Diario, en 1795, viajando desde Asturias hacia la Rioja, pasó una tarde en Villanueva.
En su cuaderno de notas dejó constancia de los siguientes datos: que el pueblo era pequeño, que el poco caudal del río daba muchos cangrejos, que había algunos tejedores de lienzo, que el pueblo era señorío del Marqués de Estepar. Pero al parecer lo que más llamó la atención de Jovellanos fue la vestimenta de las mujeres de Villanueva. Y en su Diario hizo una descripción detallada: "Es singular el tocado de las mujeres de Villanueva de Argaño, una peluca de beatilla, la cual, colocada en forma de casquete y suelta cubre por delante el frontón cayendo sobre la frente y el tronco con bastante gracia. Luego tiene una falda, que presa con dos agujas de plata atravesadas por las cabezas, con una cinta en el casquete cae en parte sobre la espalda. Al fin un pedazo de la misma beatilla, muy pegada, cae a los lados y pasa por debajo del cuello. (...) Todo esto se lo ponen las novias para ir a la iglesia, mientras los mozos llevan montera o van en caballo
